Semaglutid vekttap: hva STEP-studiene faktisk viser

STEP 1 (publisert i NEJM 2021) er den pivotale Wegovy-studien. 1 961 voksne uten diabetes, BMI ≥30 (eller ≥27 med komorbiditet), randomisert til semaglutid 2,4 mg ukentlig eller placebo over 68 uker, med kostholds- og atferdsstøtte i begge grupper. Gjennomsnittlig vekttap i semaglutid-gruppen var 14,9 % av kroppsvekten, mot 2,4 % i placebo-gruppen. Forskjellen er på et nivå som tidligere bare har vært dokumentert ved bariatrisk kirurgi.

Andelen som nådde de kliniske milepælene er kanskje vel så viktig som gjennomsnittet: 86,4 % nådde minst 5 % vekttap, 69,1 % nådde minst 10 %, 50,5 % nådde minst 15 %, og 32 % nådde minst 20 %. Til sammenligning: i placebo-gruppen var de samme tallene henholdsvis 31,5 %, 12,0 %, 4,9 % og 1,7 %.

Vekttapet er ikke jevnt fordelt. De første 4 ukene (ved oppstartsdose 0,25 mg) ser man typisk minimal endring, det er en titreringsdose, ikke en effektiv dose. Fra uke 4 til 16 (under videre opptrapping) skjer den raskeste reduksjonen, ofte 0,5-1,0 kg per uke i gjennomsnitt. Fra uke 16 til omtrent 60 fortsetter vekttapet i lavere tempo, før det flater ut mot studiens slutt.

Dette er konsistent med fysiologien: GLP-1-effekten er kraftigst på appetitt og metningssignaler ved start, så tilpasser kroppen seg energibalansen og kommer i ny vekt-likevekt. Det betyr ikke at midlet «slutter å virke», det betyr at kroppen har funnet en ny stabil tilstand.

STEP 3 testet semaglutid 2,4 mg sammen med intensiv atferdsterapi: gjennomsnittlig vekttap 16,0 %, dvs. ekstra ~1 % i forhold til STEP 1. Marginal merverdi av tett oppfølging, men reell.

STEP 4 var en seponeringsstudie. Etter 20 ukers titrering ble pasientene randomisert til å fortsette eller bytte til placebo i 48 uker til. Fortsatt gruppe gikk videre ned til 17,4 % total reduksjon. Stoppe-gruppen gjenvant ca. 7 % vekt, en netto reduksjon på 5,0 % fra utgangsvekten.

STEP 5 testet semaglutid over 104 uker (2 år). Vekttapet var 15,2 % og hadde stabilisert seg, bekreftet at effekten er vedvarende uten ytterligere progresjon, og at kroppen finner en ny vekt-likevekt.

For en pasient på 100 kg utgangsvekt er 15 % omtrent 15 kg. Det er nok til at flere kliniske terskler krysses: BMI fra 33 til 28, redusert risiko for type 2-diabetes utvikling, blodtrykkfall, og dokumenterte forbedringer i blodfettprofil og leverenzym­verdier.

I SELECT-studien (semaglutid hos overvektige uten diabetes med etablert hjerte- og karsykdom) reduserte semaglutid risikoen for kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller slag med 20 % over en median oppfølgingsperiode på 40 måneder. Det er en helsefordel som går utover vekttapet alene.

Omtrent 13 % i STEP 1 nådde ikke engang 5 % vekttap, såkalte «non-responders». Mekanismene er ikke fullt forstått, men inkluderer trolig genetisk variasjon i GLP-1-reseptoren, kompensatorisk metabolsk respons, individuell tolerabilitet (de som ikke kan trappe opp mister mye effekt), og atferdsfaktorer som kompenserer for redusert appetitt med endrede matvaner.